薬の効かない病原菌を、再び薬に弱くする手法を初めて発見　～薬剤耐性菌に打ち勝つ新規薬剤開発に期待～

千葉大学真菌医学研究センター萩原大祐特任助教、渡邉哲准教授、亀井克彦教授のグループは、重篤な肺感染症を引き起こす病原性の真菌（カビ）において、世界中で急速に拡大しているタイプの薬剤耐性メカニズムを、制御因子の遺伝子変異により無効にできることを実証しました。

• 研究成果の概要

①新しいタイプの薬剤耐性メカニズム無効化に挑戦

アスペルギルス・フミガタスは肺感染症を引き起こす真菌で、治療が遅れると命に関わる病原性の強い病原真菌です。しかし、治療に用いられる抗真菌薬（アゾール薬）に対して、治療開始前からすでに耐性を示す菌株（注１）が、欧州を発端として多く見つかるようになり問題となっています。日本でも、2013年にこの新しいタイプの薬剤耐性株が初めて見つかり（注２）、大きな脅威となっています。本研究では、この新興の薬剤耐性メカニズムを無効にする手法を編み出し、新たな薬剤開発に繋げることを目指しました。 

②薬剤耐性株の耐性メカニズムの無効化に成功

この新しいタイプのアゾール薬耐性株では、アゾール薬の標的分子であるタンパク質Cyp51A（注３）の発現が異常に高くなっていることが知られています。そこで、このCyp51Aの発現に関与するSrbAという因子の遺伝子を破壊した変異株を作製しました。得られた遺伝子変異株では、Cyp51Aの発現が顕著に低下し、もともとの薬剤耐性株に比べ、各種医療用アゾール薬に対して、８〜６４倍以上も感受性が増すことが解りました。これらの薬剤感受性レベルは、本来の投薬で治療効果が期待できる水準を満たすことから、SrbAを機能させなくすることで、耐性メカニズムを無効化できることを世界で初めて実証しました。
 

 

• 薬剤耐性菌に対する新しい治療法の確立に向けて

病原真菌の薬剤耐性株はすでに世界中へと広まっています。しかし、使用できる薬剤が限られており、対策はまだ十分ではありません。SrbAの機能を阻害する薬剤が見つかれば、アゾール薬の効果を劇的に高め、耐性株に感染した場合の新しい治療法の確立に繋がることが期待されます。また、ヒトに病気を引き起こす病原真菌のみならず、農作物に甚大な被害を及ぼす植物病原菌においても、同様のメカニズムによってアゾール系の農薬に耐性を示すことが知られています。本研究の成果は、病原菌から農作物を保護する際にも、SrbAが重要な因子となる可能性を示唆しています。これらの成果を基にして、現在は、医療や農業の現場で問題となる薬剤耐性菌を制御するための、新しい薬剤の開発に取り組んでいます。

本研究の成果は英国科学雑誌『Scientific Reports』に掲載される予定で、オンライン版では日本時間１２月９日（１９時）に公開されます。

• 注釈解説

注１：真菌感染治療においてアゾール薬は主要な薬剤ですが、類似した構造のアゾール系化合物が農薬として認可され使用されています。幾つかの証拠から、環境中での農業用アゾール剤に曝されることで、アゾール薬に対する耐性を獲得してきたと考えられています。これらの耐性菌株は、医療用のアゾールにも交差耐性を持つことが示されており、患者さんからも多く分離されています。最近のオランダからの統計では、感染していた菌株の20%以上がこの“環境型”薬剤耐性株であったとされています。

注２：Journal of Infection and Chemotherapy誌、2016年8月号: p577-9, [DOI: 10.1016/j.jiac.2016.01.015]

注３：Cyp51Aというタンパク質がアゾール薬の標的分子であり、このタンパク質はエルゴステロール合成に関わる因子の一つです。アゾール薬が結合することでタンパク質の機能が阻害され、エルゴステロールの合成が不全になり、結果として菌の生育を阻害します。